总胆红素和直接胆红素偏高可能由多种原因引起。比如，肝细胞性黄疸是常见原因之一，像病毒性肝炎患者，约有60%~70%会出现总胆红素和直接胆红素偏高的情况，这是因为肝细胞受损，对胆红素的摄取、结合和排泄功能发生障碍。
肝脏疾病导致
病毒性肝炎： 由乙肝病毒、丙肝病毒等感染引起，病毒在肝脏内复制，破坏肝细胞，影响胆红素代谢，使得总胆红素和直接胆红素升高。患者可能伴有乏力、食欲减退等症状。肝硬化： 各种慢性肝病发展到晚期的阶段，肝脏结构破坏，功能减退，胆红素代谢紊乱，也会出现总胆红素和直接胆红素偏高，还可能有腹水、脾大等表现。
胆道系统疾病引发
胆管结石： 胆管内有结石梗阻，胆汁排出受阻，直接胆红素反流入血，导致总胆红素和直接胆红素升高。患者可能出现右上腹疼痛、黄疸等症状，疼痛可放射至肩背部。胆管癌： 胆管细胞发生癌变，肿瘤阻塞胆管，引起胆汁淤积，进而使胆红素升高，患者会有进行性加重的黄疸、消瘦等表现。
其他因素影响
新生儿生理性黄疸： 大多数新生儿出生后2~3天会出现生理性黄疸，其中直接胆红素也会有一定程度升高，一般7~10天可自行消退，这是因为新生儿肝脏对胆红素的代谢功能还不完善，但一般总胆红素不超过221μmol/L。药物性肝损伤： 某些药物如抗结核药异烟肼等，可能损伤肝细胞或影响胆红素代谢，导致总胆红素和直接胆红素偏高，有用药史的人需留意。