病理性黄疸是新生儿期常见问题，其发生原因主要有以下几类。首先是胆红素生成过多，比如红细胞增多症，常见于有脐带结扎延迟、胎-胎输血等情况的新生儿，会使红细胞数量明显增多，进而导致胆红素产生过多；还有同族免疫性溶血，像ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血的85%左右，母亲和胎儿血型不合，母亲体内抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，产生大量胆红素。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下： 新生儿出生早期肝细胞内Y、Z蛋白含量不足，通常要到出生后5 - 10天才达到正常水平，这就会使得肝细胞摄取胆红素的能力受限，从而影响胆红素的代谢。肝细胞结合胆红素功能差： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，新生儿出生时该酶活性仅为成人的1% - 2%，生后1周才逐渐增加，所以会导致结合胆红素的能力不足，使得胆红素在体内堆积。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等，病毒感染会损害肝细胞，影响胆汁的排泄，导致胆红素排泄受阻。先天性胆道闭锁： 这是一种较为严重的情况，多是由于胆道发育异常，导致胆道梗阻，胆汁无法正常排出，使得结合胆红素反流入血，引起黄疸。而且先天性胆道闭锁通常在出生后2周左右出现黄疸并逐渐加重，若不及时治疗，会导致肝硬化等严重后果。