病理性黄疸通常是由多种原因引起的。一般来说，新生儿病理性黄疸的常见原因与胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍以及胆汁排泄障碍等有关。比如，红细胞增多症可使胆红素产生过多，约占新生儿病理性黄疸的10%左右。
胆红素生成过多：
红细胞破坏过多： 新生儿溶血病是常见原因之一，如ABO血型不合或Rh血型不合等，由于母婴血型不合，母亲的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成增加。据统计，ABO血型不合引起的新生儿溶血病约占新生儿溶血病的85%左右。红细胞酶缺陷： 如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症，这是一种X连锁隐性遗传病，由于红细胞内缺乏G-6-PD，红细胞容易被氧化破坏，从而使胆红素生成增多。
肝脏胆红素代谢障碍：
肝细胞摄取胆红素能力低下： 某些早产儿由于肝脏摄取胆红素的Y、Z蛋白含量不足，出生后1周内摄取胆红素的能力仅为足月儿的1/10，从而导致胆红素在体内积聚。肝脏结合胆红素功能差： 肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）的量不足或活性减低，会影响胆红素与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素，使未结合胆红素在体内堆积。例如，早产儿的UDPGT活性约为足月儿的1%，生后1周时才逐渐增加。
胆汁排泄障碍：
新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等，病毒感染可导致肝细胞受损，影响胆汁排泄，使胆红素排泄障碍，从而引发病理性黄疸。先天性胆道闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常，导致胆汁无法正常排出，胆红素反流入血，引起黄疸。这种情况多在出生后2周左右出现黄疸，并逐渐加重，若不及时治疗，可发展为肝硬化等严重后果。