病理性黄疸是由于某些病理因素导致胆红素代谢异常引起的，新生儿病理性黄疸中，约60%的足月儿和80%的早产儿会出现，其原因主要有以下几类：
胆红素生成过多
红细胞增多症： 常见于有胎盘早剥、脐带绕颈等情况的新生儿，过多的红细胞被破坏，胆红素生成增加。比如部分因分娩过程异常导致红细胞增多的新生儿，就易引发病理性黄疸。同族免疫性溶血： 如ABO血型不合、Rh血型不合等。以ABO血型不合为例，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，引起溶血，使胆红素产生过多。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下： 某些新生儿出生后，肝细胞内Y、Z蛋白含量低下，会影响胆红素的摄取。这种情况多为暂时性，随着日龄增加会逐渐改善，但也可能导致病理性黄疸持续或加重。肝脏结合胆红素功能障碍： 肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）含量低或活性不足，会影响胆红素的结合。比如早产儿肝脏中UGT活性相对更低，发生病理性黄疸的风险比足月儿高。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等。这些病毒感染新生儿肝脏后，会影响肝细胞的功能和胆汁排泄，导致胆红素排泄受阻，引发病理性黄疸。先天性胆道闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常，导致胆汁无法正常排出，胆红素在体内堆积，引起病理性黄疸。通常在出生后2周左右出现黄疸，并逐渐加重，若不及时治疗，可发展为肝硬化等严重后果。