病理性黄疸通常是由多种原因引起的。新生儿病理性黄疸中，约有60%的足月儿和80%的早产儿与胆红素生成过多有关，比如红细胞增多症，可使胆红素产生增加，导致黄疸出现。
一、胆红素生成过多
1. 红细胞增多症： 常见于分娩过程中胎盘输血过多，或双胎输血等情况，使得新生儿体内红细胞数量较多，破坏后产生的胆红素就会增多，从而引发病理性黄疸。一般这种情况在出生后就可能较快出现黄疸症状。2. 血型不合： 如ABO血型不合或Rh血型不合等。ABO血型不合较为常见，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时，母亲体内的抗体可通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成过多，这种情况在新生儿早期就可能出现黄疸，且黄疸程度可能较重。
二、肝脏胆红素代谢障碍
1. 肝脏摄取胆红素能力低下： 某些早产儿由于肝脏摄取胆红素的相关蛋白发育不完善，使得肝脏摄取胆红素的能力不足，导致血液中胆红素水平升高。一般胎龄越小，这种情况越容易发生。2. 肝脏结合胆红素功能差： 新生儿肝脏内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）的量及活力不足，使得肝脏结合胆红素的能力受限，胆红素不能及时转化为结合胆红素排出体外，进而引起黄疸。通常这种酶的活性要到出生后1周左右才逐渐接近正常水平。
三、胆汁排泄障碍
1. 新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等。这些病毒感染新生儿肝脏后，会影响肝脏的正常功能，导致胆汁排泄受阻，胆红素在体内积聚，出现黄疸症状。一般起病较慢，可能伴有食欲减退、呕吐等表现。2. 先天性胆道闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常导致胆汁无法正常排出，胆红素反流入血，引起黄疸。这种情况多在出生后2周左右出现黄疸，且呈进行性加重，皮肤巩膜黄染会越来越明显，同时大便颜色会逐渐变浅，甚至呈白陶土色。