长期口腔溃疡可能由多种原因造成。一般来说，免疫力低下是常见因素之一，比如当人体免疫力下降时，就更容易受到病菌侵袭，从而引发长期口腔溃疡，有研究显示约30% - 40%的长期口腔溃疡患者存在免疫力方面的问题。
一、局部创伤因素
口腔内异物刺激： 如果口腔内有残根、残冠或者不合适的假牙等，长期摩擦口腔黏膜，就容易导致长期口腔溃疡。例如，残根残冠可能会持续刺激同一部位的黏膜，使溃疡反复不愈。咬伤等机械损伤： 有些人习惯咬伤口腔黏膜，比如不自觉地咬到颊侧、舌侧黏膜，如果经常出现这种情况，就容易形成长期不愈合的口腔溃疡。
二、营养缺乏因素
维生素缺乏： 当人体缺乏维生素B族（如维生素B2、B6、B12等）时，就可能引发长期口腔溃疡。比如长期吃素的人，如果不注意补充富含维生素B族的食物，就容易出现这种情况。一般来说，成年人每天需要摄入维生素B2约1.2 - 1.5毫克，缺乏时就可能影响黏膜的正常代谢。微量元素缺乏： 像锌、铁等微量元素缺乏也与长期口腔溃疡有关。锌参与人体很多重要的生理过程，缺乏锌时会影响细胞的正常分裂和修复，从而导致口腔溃疡长期不愈；铁是合成血红蛋白的重要原料，缺乏铁可能影响口腔黏膜的血液供应，引发溃疡长期不愈。
三、系统性疾病因素
消化系统疾病： 患有胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等消化系统疾病时，可能会引起长期口腔溃疡。例如，胃溃疡患者由于消化功能紊乱，营养吸收受到影响，同时身体的免疫状态也可能发生改变，从而容易出现长期口腔溃疡的情况。内分泌紊乱： 女性在月经周期、妊娠期等特殊时期，体内内分泌水平发生变化，容易出现长期口腔溃疡。比如有些女性在月经前，由于雌激素水平下降等原因，就可能出现口腔溃疡长期不愈的现象。