肾病综合症的成因较为复杂，多种因素都可能引发。其中，原发性肾病综合症的病因目前尚不明确，可能与自身免疫功能紊乱有关，机体的免疫系统错误地攻击肾脏组织，从而导致肾脏滤过功能出现异常。而继发性肾病综合症则有多种明确的诱因，比如感染因素，像细菌感染中的链球菌感染，有研究发现约15%的急性链球菌感染后肾炎患者会发展为肾病综合症；病毒感染如乙肝病毒感染，也可引发肾病综合症，据统计，乙肝相关的肾病综合症约占儿童继发性肾病综合症的10%左右。
免疫因素相关
自身免疫反应主导：当人体自身免疫系统出现紊乱时，会产生一些异常的抗体，这些抗体攻击肾脏的肾小球滤过膜等结构。例如，在某些自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮，患者体内会产生多种自身抗体，这些抗体沉积在肾脏，破坏肾脏的正常结构和功能，进而引发肾病综合症。系统性红斑狼疮好发于育龄女性，其中约50% - 70%的患者会出现肾脏受累，表现为肾病综合症。
感染相关因素
细菌感染引发：除了链球菌感染外，其他细菌感染也可能与肾病综合症有关。比如葡萄球菌感染等，细菌感染后，细菌的某些成分作为抗原，刺激机体产生免疫反应，形成免疫复合物，沉积在肾脏导致病变。一般来说，细菌感染引发肾病综合症的概率相对链球菌感染稍低，但也是不可忽视的因素。病毒感染影响：除了乙肝病毒，丙肝病毒感染也可导致肾病综合症。丙肝相关的肾病综合症在临床上也时有发现，病毒在体内持续复制，引发机体的免疫炎症反应，损伤肾脏组织。
其他因素相关
药物因素影响：某些药物也可能诱发肾病综合症，如非甾体类抗炎药等。长期或不恰当使用这类药物可能干扰肾脏的正常代谢和免疫功能，导致肾脏滤过膜通透性改变，从而引发肾病综合症。不过，因药物引发肾病综合症的情况相对较少见，但在用药过程中仍需密切关注肾脏功能变化。遗传因素潜在作用：虽然遗传因素在肾病综合症的发病中所占比例不是特别高，但有一定的遗传易感性。某些遗传性肾脏疾病可表现为肾病综合症的症状，比如芬兰型先天性肾病综合症，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，患儿在出生后不久就会出现大量蛋白尿等肾病综合症的表现。