强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，据研究，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多倍。
遗传因素方面
HLA - B27基因的作用： HLA - B27基因是一个关键的遗传因素，大量研究发现，强直性脊柱炎患者中HLA - B27阳性率可高达90%左右。如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么其他家族成员携带HLA - B27基因的概率相对较高，也就更容易患上强直性脊柱炎。比如一个家庭中父母一方患有强直性脊柱炎，其子女携带HLA - B27基因的几率比普通人群要高不少。
感染因素方面
肠道细菌感染的关联： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人群。泌尿生殖道感染的影响： 泌尿生殖道的一些感染也可能参与强直性脊柱炎的发病。比如衣原体等感染，也可能通过免疫反应等途径诱发强直性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎的发病中起到重要作用。正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来病原体等异物，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活。自身的免疫细胞会错误地攻击关节等部位的组织，导致关节炎症反应，进而出现脊柱、骶髂关节等部位的病变，表现为疼痛、僵硬等症状，长期发展还可能导致关节畸形等问题。