新生儿肺透明膜病主要是因为肺泡表面活性物质缺乏引起的。肺泡表面活性物质由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成，一般胎龄小于35周的早产儿，Ⅱ型肺泡上皮细胞合成表面活性物质的能力较弱，发生肺透明膜病的风险更高，据统计，早产儿中约有一定比例会患上该病。
病因的关键因素——肺泡表面活性物质缺乏
胎儿发育阶段影响： 正常情况下，胎儿在孕20 - 24周开始产生表面活性物质，35周后迅速增加。如果胎龄过小，比如小于35周，肺泡表面活性物质合成不足，就容易引发肺透明膜病。分娩方式的作用： 剖宫产的早产儿发生肺透明膜病的几率相对更高。这是因为剖宫产的胎儿没有经过产道的挤压，肺泡表面活性物质相关的一些调节机制受到一定影响，使得表面活性物质缺乏的情况更易出现。
与母亲因素的关联
母亲疾病影响： 母亲患有糖尿病时，胎儿胰岛素分泌增多，胰岛素有拮抗糖皮质激素的作用，而糖皮质激素能促进肺泡表面活性物质的合成。所以母亲有糖尿病的话，会干扰胎儿表面活性物质的合成，增加新生儿患肺透明膜病的风险。孕期用药影响： 如果母亲在孕期不合理使用某些药物，也可能影响胎儿表面活性物质的合成。比如母亲孕期使用了一些对胎儿肺发育有不良影响的药物，就可能导致新生儿肺透明膜病发生几率上升。
其他相关因素
宫内窘迫影响： 胎儿在宫内发生窘迫时，会刺激胎儿肾上腺素能系统，抑制表面活性物质的合成，从而增加新生儿患肺透明膜病的可能性。低出生体重影响： 出生体重越低的新生儿，发生肺透明膜病的可能性越大。低出生体重儿往往各器官发育更不成熟，包括合成表面活性物质的Ⅱ型肺泡上皮细胞，其功能更不完善，更容易出现表面活性物质缺乏的情况。