新生儿肺透明膜病主要是由于肺泡表面活性物质缺乏引起的。据研究，约90%以上的新生儿肺透明膜病与肺泡表面活性物质合成不足有关。
肺泡表面活性物质相关因素
合成不足： 胎儿在妊娠20 - 24周开始合成肺泡表面活性物质，35周后迅速增加。早产儿因为胎龄小，肺泡Ⅱ型细胞发育不成熟，导致肺泡表面活性物质合成量明显不足。比如胎龄小于32周的早产儿，发生肺透明膜病的风险显著升高。分泌减少： 一些高危因素会影响肺泡表面活性物质的分泌。母亲患有糖尿病时，高血糖可抑制胎儿肺泡Ⅱ型细胞合成表面活性物质，使得新生儿出生后易患肺透明膜病。另外，剖宫产的新生儿发生肺透明膜病的概率比自然分娩的新生儿高，可能与剖宫产影响了肺泡表面活性物质的正常分泌有关。
肺部发育相关因素
肺泡结构不成熟： 早产儿的肺泡数量少，肺泡壁相对较厚，毛细血管与肺泡间的距离较大，气体交换功能不完善。这种不成熟的肺泡结构使得新生儿难以维持正常的气体交换，在肺泡表面活性物质缺乏的情况下，更容易发生肺透明膜病。肺顺应性降低： 由于肺泡表面活性物质缺乏，肺泡表面张力增大，导致肺顺应性降低。肺顺应性降低会使新生儿在呼吸时需要更大的力量来扩张肺泡，增加了呼吸做功，进一步加重了呼吸功能的障碍，促进肺透明膜病的发生发展。
其他相关因素
遗传因素： 有研究发现，某些遗传因素可能与肺泡表面活性物质相关蛋白的合成异常有关。如果存在相关基因的突变，会影响肺泡表面活性物质的正常合成和功能，从而增加新生儿患肺透明膜病的可能性。围生期窒息： 新生儿在围生期发生窒息时，会导致体内氧分压降低、二氧化碳潴留，引起酸中毒等一系列病理生理变化，这会抑制肺泡Ⅱ型细胞合成表面活性物质，同时加重肺泡表面活性物质的缺乏，使肺透明膜病的发生风险增加。