骨癌的具体病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素可能增加患骨癌的风险。目前并没有一个确切的单一原因能完全解释骨癌的发生，不过一些情况被认为与骨癌的发生有一定关联。
遗传因素相关
某些遗传综合征： 像视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）突变相关的遗传综合征，可能会增加患骨癌的易感性。有家族中多人患骨癌病史的情况，虽然相对少见，但遗传因素在其中起到一定作用。比如家族性的某些骨癌相关遗传突变，会使个体比常人更易出现骨细胞的异常增殖等情况，从而增加患骨癌的风险。
放射性物质接触
长期接触放射性物质： 长期处于高辐射环境中，比如在没有做好防护措施的情况下长期接触X射线等放射性物质，会损伤骨组织的细胞DNA，导致细胞异常增殖，进而增加患骨癌的可能性。例如在一些工业生产中，长期暴露于过量放射性环境的工人，相比普通人群，患骨癌的几率会有所升高。
化学物质影响
某些化学物质暴露： 长期接触一些特定的化学物质，像某些石油产品、染发剂中的某些成分等。有研究发现，长期接触特定化学物质的人群，骨组织发生癌变的风险可能会增加。比如长期从事与某些化学物质相关工作且防护不当的人，骨细胞可能受到化学物质的影响，出现基因变异等情况，从而引发骨癌。
慢性炎症刺激
骨的慢性炎症： 长期存在的骨的慢性炎症，比如慢性骨髓炎等疾病，如果长期不愈，炎症长期刺激骨组织，可能会导致骨组织细胞发生异常变化，增加骨癌的发生风险。因为慢性炎症会持续激活机体的免疫反应等，长期的炎症刺激可能干扰骨细胞的正常代谢和生长调控，使得骨细胞出现无序增殖等情况，进而引发骨癌。