类风湿病的病因目前尚未完全明确，但一般认为是遗传、环境等多种因素综合作用的结果。研究显示，遗传因素在其中起到重要作用，约60%的类风湿关节炎患者有遗传背景，携带某些基因如人类白细胞抗原（HLA）-DR4等的人群患病风险相对较高。
遗传因素相关
基因携带情况： 有研究发现，携带HLA - DR4基因的人群相较于不携带该基因的人群，患类风湿病的概率要高很多。例如，在一些家族聚集性的类风湿病患者中，往往能检测到家族成员有相关基因的携带。遗传易感性传递： 类风湿病的遗传易感性会从亲代传递给子代，但不是绝对会发病，只是子代患病的风险比正常人群高。
环境因素影响
感染因素： 某些病毒、细菌等病原体可能会诱发类风湿病。比如，EB病毒、支原体等感染可能与类风湿病的发生有关。有研究表明，在类风湿病患者的关节滑膜中曾发现过EB病毒的相关成分，提示病毒感染可能通过触发机体的免疫反应，进而导致类风湿病的发生。吸烟因素： 吸烟是类风湿病的一个重要环境危险因素。吸烟人群患类风湿病的风险比不吸烟人群高2 - 3倍。香烟中的某些成分会影响免疫系统，改变机体的免疫状态，增加患病几率。
自身免疫因素
免疫细胞异常： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的关节组织。在类风湿病患者体内，T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞出现异常活化。例如，B淋巴细胞会产生过多的自身抗体，如类风湿因子等，这些自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，沉积在关节滑膜等部位，引发炎症反应，导致关节的肿胀、疼痛、畸形等一系列类风湿病的症状。免疫调节失衡： 正常情况下，免疫系统的调节是平衡的，但在类风湿病患者体内，这种平衡被打破。一些免疫调节因子的失衡，使得免疫反应过度激活，持续攻击关节组织，造成关节的慢性炎症损伤。