间质性肺病的成因较为复杂，可能由多种因素引起。其中，约1/3的间质性肺病病因不明，而有明确病因的情况中，环境因素是常见原因之一，比如长期吸入有机粉尘，像农民肺患者就是因接触发霉的干草等有机粉尘而患病；还有无机粉尘，长期吸入石英粉尘等无机粉尘也可能引发间质性肺病。
自身免疫因素相关
自身免疫性疾病关联： 一些自身免疫性疾病可引发间质性肺病，例如系统性红斑狼疮患者，约有10% - 20%会合并间质性肺病。自身免疫系统错误地攻击肺部组织，导致肺部间质发生炎症和纤维化等病变。类风湿关节炎相关： 类风湿关节炎患者也容易出现间质性肺病，其发病机制与自身免疫介导的炎症反应有关，炎症逐渐破坏肺部间质结构。
药物因素导致
特定药物引发： 某些药物可能会导致间质性肺病，如胺碘酮，长期服用胺碘酮的患者中约有5% - 15%会出现间质性肺病相关表现。胺碘酮引起的间质性肺病可能是药物的毒性作用损伤了肺部间质组织；还有博来霉素，在肿瘤化疗中使用博来霉素的患者，约有1% - 10%会发生间质性肺炎或肺纤维化等间质性肺病表现，这是因为博来霉素会诱发肺部的炎症反应和纤维组织增生。
感染因素影响
病毒感染： 某些病毒感染也可能与间质性肺病的发生有关，比如巨细胞病毒感染，在免疫功能低下的人群中，巨细胞病毒感染可引起肺部间质的炎症，进而导致间质性肺病。细菌感染： 一些细菌感染也可能间接导致间质性肺病，如肺炎链球菌感染后，机体的免疫反应可能波及肺部间质，引发炎症和后续的间质病变。