系统性红斑狼疮的发病原因目前尚未完全明确，但研究发现多种因素相互作用可能导致其发病。其中遗传因素是一个重要方面，有研究显示，约20%的系统性红斑狼疮患者有家族史，也就是说家族中有亲属患该病的人，发病风险相对更高一些。
遗传因素影响
基因携带风险： 特定的基因位点与系统性红斑狼疮的易感性相关。比如某些人类白细胞抗原（HLA）基因的变异，会增加个体患上系统性红斑狼疮的可能性。家族聚集现象： 如果家族中有直系亲属患有系统性红斑狼疮，那么其他家庭成员患该病的概率比普通人群要高不少，但并非一定会发病，只是相对更容易受影响。
性激素作用
女性高发倾向： 系统性红斑狼疮在女性中的发病率明显高于男性，尤其是在15 - 45岁的育龄女性中更为常见。这与女性体内的性激素水平有关，雌激素可能会对免疫系统产生影响，从而增加发病几率。激素波动影响： 女性在青春期、孕期等激素水平变化较大的时期，系统性红斑狼疮的发病风险可能会有所变化。比如孕期体内雌激素等激素水平大幅波动，部分女性可能在孕期或产后发病或病情加重。
环境因素作用
紫外线照射： 紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）可能会诱发系统性红斑狼疮。有研究表明，约1/3的系统性红斑狼疮患者在日晒后会出现病情加重或者新的皮疹等表现。长期暴露在阳光下的人群，尤其是肤色较浅的人，患该病的风险相对会增加。某些药物影响： 像肼屈嗪、普鲁卡因胺等药物，可能会诱发药物性狼疮，这类狼疮在临床表现上与系统性红斑狼疮有相似之处，但又不完全相同。不过一般在停用相关药物后，病情可能会有所缓解，但也提示了药物作为环境因素对发病的潜在影响。