系统性红斑狼疮的病因目前尚未完全明确，但研究发现多种因素相互作用可能导致其发生。其中遗传因素占比较重要的地位，有研究表明，约20%的系统性红斑狼疮患者有家族史，也就是说家族中有亲属患该病的人，患病风险相对会高一些。
遗传因素方面
基因携带风险： 特定的基因位点与系统性红斑狼疮的发病相关。比如某些人类白细胞抗原（HLA）基因，如HLA-DR2、HLA-DR3等基因位点的携带，会增加个体患系统性红斑狼疮的易感性。如果家族中有直系亲属患有系统性红斑狼疮，那么其他家族成员携带相关易感基因的概率就会比普通人群高。
环境因素影响
紫外线照射： 紫外线是诱发系统性红斑狼疮的重要环境因素之一。大约有1/3的系统性红斑狼疮患者在受到紫外线照射后病情会加重或复发。日常生活中，长时间暴露在阳光下，尤其是紫外线强度较高的时段，像夏季中午阳光强烈时，如果皮肤没有做好防护，就可能触发免疫系统异常，从而增加患病风险。感染因素： 某些病毒感染可能与系统性红斑狼疮的发病有关。例如EB病毒、C型肝炎病毒等感染，可能会激活免疫系统，导致自身免疫反应的发生，进而引发系统性红斑狼疮。当人体感染这些病毒后，免疫系统识别错误，把自身组织当成外来入侵物进行攻击，就可能逐渐发展为系统性红斑狼疮。
性激素影响
性别与激素关系： 系统性红斑狼疮在女性中的发病率明显高于男性，尤其是在育龄期女性中更为常见。这与性激素有关，雌激素可能会促进系统性红斑狼疮相关自身抗体的产生。女性在青春期、孕期等体内雌激素水平变化较大的时期，免疫系统容易受到影响，使得患病几率增加。比如孕期女性体内雌激素水平大幅升高，部分原本有易感因素的女性就可能在孕期发病或病情加重。