肌肉萎缩的原因有多种。其中神经源性因素较为常见，比如运动神经元病，这是一种慢性进行性神经变性疾病，会导致脊髓前角细胞和脑干运动神经核变性，进而引起肌肉逐渐萎缩，据相关研究，其患病率约为每年1 - 3/10万。另外，脊髓损伤也可能引发肌肉萎缩，当脊髓受到外伤后，损伤平面以下的神经传导受到影响，肌肉失去神经的有效支配，就会慢慢出现萎缩。
神经源性因素导致
运动神经元病： 病因目前尚不明确，但它会选择性地侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元等，使得肌肉失去神经的控制，逐渐出现萎缩、无力等症状。患者往往会先从手部小肌肉开始出现萎缩，然后逐渐波及上肢、下肢等部位。脊髓损伤： 比如车祸、高处坠落等造成的脊髓损伤，损伤部位以下的神经传导受阻，所支配的肌肉无法正常获得神经信号，长时间后就会发生肌肉萎缩。一般来说，脊髓损伤越严重，肌肉萎缩发生的概率越高，程度也可能越重。
肌源性因素导致
遗传性肌病： 像杜氏肌营养不良症，这是一种X连锁隐性遗传疾病，多发生在男性儿童身上。由于基因缺陷，患者体内缺乏抗肌萎缩蛋白，导致肌肉逐渐变性、萎缩，通常在3 - 5岁时就会出现症状，表现为走路易跌、蹲起困难等，随着病情进展，肌肉萎缩会越来越明显。炎性肌病： 例如多发性肌炎，是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击肌肉组织，引起肌肉炎症、变性，进而导致肌肉萎缩。患者可能会出现肌肉无力、疼痛，逐渐发展为肌肉萎缩，病情活动期时血液中的肌酶会升高，如肌酸激酶等。
废用性因素导致
长期制动： 当人体由于骨折、受伤等原因需要长时间卧床或肢体固定时，相应部位的肌肉得不到有效的运动刺激，就会发生废用性肌肉萎缩。一般卧床制动2周左右，肌肉力量和体积就会开始下降，大约卧床1个月，肌肉萎缩就比较明显了。比如骨折后用石膏固定的肢体，拆除石膏后会发现肢体明显变细，肌肉萎缩。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肌肉得不到充分的活动，也会出现肌肉萎缩的情况。尤其是一些久坐不动的人群，肌肉的废用会导致其逐渐萎缩，通过适当增加运动可以一定程度上预防这种情况发生，但如果长期不运动，肌肉萎缩会逐渐加重。