地中海贫血主要是由遗传因素引起的。正常情况下，人体珠蛋白基因的缺失或突变会导致珠蛋白肽链合成障碍，从而引发地中海贫血。据统计，地中海贫血是全球分布最广、累及人群最多的单基因遗传病之一。
遗传基因方面的因素
基因缺失：人类珠蛋白基因有α、β等类型，若α珠蛋白基因缺失，就可能引发α地中海贫血。比如东南亚地区常见的α地中海贫血，往往是由于多个α珠蛋白基因缺失导致。而β珠蛋白基因的某些位点发生缺失或突变，会引发β地中海贫血，像我国南方地区较多见的β地中海贫血，就和β珠蛋白基因的特定突变相关。基因突变：除了基因缺失，基因突变也是导致地中海贫血的重要原因。不同的基因突变会影响珠蛋白肽链的合成量和结构，进而引发不同类型和严重程度的地中海贫血。例如，β地中海贫血中常见的一些点突变，会使β珠蛋白肽链合成减少或异常。
遗传方式决定发病
常染色体隐性遗传：地中海贫血大多遵循常染色体隐性遗传规律。这意味着父母双方都必须是地贫基因携带者，才有可能将致病基因传递给子女。比如父母双方都是β地中海贫血基因携带者（基因型为β+β或β0β），他们的子女有25%的概率是重型地中海贫血患者，50%的概率是轻型地贫基因携带者，只有25%的概率是完全正常的。不同类型遗传差异：α地中海贫血根据缺失基因数量的不同，遗传表现略有差异。如果是α地中海贫血基因缺失1个，通常表现为静止型α地贫，临床症状不明显；缺失2个基因，可能是轻型α地贫；而缺失3个或4个基因时，就会导致重型α地中海贫血，病情较为严重，胎儿可能在宫内就出现严重水肿等情况，甚至难以存活。
人群分布与遗传关联
地区高发特点：地中海贫血在全球有一定的地区高发性，在地中海沿岸国家、中东地区、东南亚地区等较为常见。比如在我国，广东、广西、海南等地是地中海贫血的高发区域，这与这些地区的人群遗传背景以及长期的基因遗传积累有关。因为这些地区特定的基因变异频率较高，使得当地人群中地贫基因携带者比例相对较高。民族遗传倾向：不同民族也有一定的遗传倾向。例如，地中海贫血在意大利、希腊等地中海沿岸国家的某些民族中发病率较高，这是长期的民族遗传过程中基因变异逐渐累积的结果。而在我国，壮族、苗族、瑶族等少数民族中地中海贫血的携带率相对较高，也是由于民族遗传因素导致基因携带情况较为普遍。