纵隔淋巴结肿大的原因有多种。其中感染因素是常见原因之一，比如结核分枝杆菌感染，约有10% - 20%的纵隔淋巴结肿大由结核引起；细菌感染也可能导致，像葡萄球菌、链球菌等细菌感染累及纵隔淋巴结时，就可能引发肿大。
感染性因素
细菌感染： 当人体受到葡萄球菌、链球菌等细菌侵袭时，这些细菌可能会蔓延至纵隔淋巴结，引发淋巴结的炎症反应，从而导致纵隔淋巴结肿大。一般这类感染往往还会伴随发热、局部疼痛等症状。病毒感染： 例如EB病毒感染，在传染性单核细胞增多症患者中，可能会出现纵隔淋巴结肿大的情况；还有巨细胞病毒感染，也有可能累及纵隔淋巴结导致其肿大。
肿瘤性因素
原发性纵隔肿瘤： 像淋巴瘤，其中霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现纵隔淋巴结肿大，这是因为淋巴瘤细胞在纵隔淋巴结内异常增殖，导致淋巴结肿大。转移性肿瘤： 其他部位的恶性肿瘤可能转移到纵隔淋巴结，比如肺癌，肺癌细胞可通过淋巴循环转移至纵隔淋巴结，使其肿大；乳腺癌的癌细胞也可能转移到纵隔淋巴结引起肿大。
其他因素
自身免疫性疾病： 如结节病，这是一种原因不明的多系统肉芽肿性疾病，可累及纵隔淋巴结，导致其肿大，患者可能还会伴有咳嗽、呼吸困难等症状；系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病也可能累及纵隔淋巴结出现肿大情况。结缔组织病： 部分结缔组织病也可能引发纵隔淋巴结肿大，比如类风湿关节炎，虽然较少见，但也有累及纵隔淋巴结导致其肿大的可能。