类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，一般认为是遗传、环境等多种因素共同作用的结果。研究显示，遗传因素在类风湿关节炎发病中占比较重要的地位，约60%的患者有遗传背景。
遗传因素方面
基因关联：人类白细胞抗原（HLA）-DR4等基因与类风湿关节炎的发病密切相关。如果家族中有类风湿关节炎患者，那么亲属患病的风险比普通人群高出2-10倍左右。比如，同卵双胞胎中，如果其中一人患有类风湿关节炎，另一人患病的概率约为15%-30%。
环境因素影响
感染因素：某些病原体感染可能触发类风湿关节炎。比如，EB病毒、支原体、衣原体等感染可能与类风湿关节炎的发病有关。有研究发现，类风湿关节炎患者体内针对这些病原体的抗体水平往往升高。例如，在一些链球菌感染后，部分人可能诱发类风湿关节炎相关的免疫反应。吸烟因素：吸烟是类风湿关节炎重要的环境危险因素之一。吸烟者患类风湿关节炎的风险比不吸烟者高1.5-3倍。吸烟会影响免疫系统，导致炎症相关因子增多，增加关节受损的几率。
免疫因素作用
自身免疫反应：人体的免疫系统出现异常，错误地攻击自身的关节组织。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体，但在类风湿关节炎患者体内，免疫系统产生了针对自身关节滑膜等组织的抗体，如类风湿因子等自身抗体。这些自身抗体参与了关节炎症的发生发展过程，导致关节出现滑膜炎，进而引起关节的肿胀、疼痛、畸形等一系列症状。