类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，一般认为是遗传、环境等多种因素综合作用的结果。遗传因素方面，研究发现约60%的类风湿关节炎患者有遗传背景，携带某些基因（如人类白细胞抗原DR4等）的人患病风险相对较高。
遗传因素影响
基因关联：特定的基因变异会增加患类风湿关节炎的易感性。比如HLA - DR4基因亚型与类风湿关节炎的发病密切相关，携带相关基因亚型的人群，相比不携带的人群，患病几率可能高出数倍。家族聚集性：如果家族中有类风湿关节炎患者，那么家族其他成员患病的可能性比普通人群要高。但这并不是说携带相关基因就一定会发病，只是患病风险增加。
环境因素作用
感染因素：某些病原体感染可能触发类风湿关节炎。例如，细菌、病毒等感染可能作为诱因。像EB病毒、支原体等感染后，可能会引发机体的免疫反应失调，从而增加患类风湿关节炎的风险。有研究表明，感染相关病原体后，机体的免疫系统会错误地攻击自身组织，引发类似类风湿关节炎的炎症反应。吸烟因素：吸烟是类风湿关节炎的一个重要环境危险因素。吸烟者患类风湿关节炎的几率比不吸烟者高2 - 3倍。吸烟产生的有害物质会影响免疫系统，导致免疫细胞功能异常，进而促使类风湿关节炎的发生发展。
免疫因素异常
自身免疫反应：正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体等异物。但在类风湿关节炎患者体内，免疫系统出现异常，自身抗体产生异常。比如类风湿因子等自身抗体的出现，这些自身抗体攻击关节滑膜等组织，导致滑膜发炎、增生，进而破坏关节软骨和骨组织，引起关节疼痛、肿胀、畸形等一系列症状。免疫系统的这种异常激活，持续攻击自身关节组织，是类风湿关节炎发病的关键免疫机制。