脾肿大的原因有多种。感染性因素是常见原因之一，比如病毒感染，像传染性单核细胞增多症，约有10% - 15%的患者会出现脾肿大；细菌感染中，伤寒、副伤寒也可能导致脾肿大，这类感染引起的脾肿大通常是轻度至中度肿大。
感染性因素相关
病毒感染：除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染也可能引发脾肿大，在乙肝慢性感染过程中，随着病情进展，部分患者会出现不同程度的脾肿大。细菌感染：败血症也会导致脾肿大，严重的败血症患者，病原体侵袭机体，可累及脾脏，使其肿大。
血液系统疾病相关
白血病：急性白血病患者中，约有70% - 80%会出现脾肿大，尤其是慢性粒细胞白血病，脾肿大较为常见且往往较为明显，可达到脐部或以下。恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能伴有脾肿大，淋巴瘤细胞侵犯脾脏时，会导致脾脏体积增大。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，约10% - 20%的系统性红斑狼疮患者会出现脾肿大，病情活动时脾肿大可能更为显著。皮肌炎：少数皮肌炎患者也可能伴有脾肿大，这与自身免疫紊乱累及脾脏有关。
其他原因相关
淤血性因素：门静脉高压是常见的淤血性原因，比如肝硬化导致门静脉高压时，会引起脾静脉回流受阻，进而导致脾脏淤血肿大，在肝硬化患者中，脾肿大的发生率较高。代谢性疾病：戈谢病是一种罕见的常染色体隐性遗传的代谢性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核 - 巨噬细胞系统内积聚，脾脏会明显肿大，患者脾脏可肿大至正常的几倍甚至十几倍。