血友病主要是由于遗传因素引起的。它是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其中约85%是遗传性的，是因为体内缺乏凝血因子导致的。例如，血友病A是由于凝血因子Ⅷ缺乏引起的，血友病B是由于凝血因子Ⅸ缺乏引起的，这两种类型约占血友病的90%左右。
遗传因素导致的凝血因子缺乏
凝血因子Ⅷ缺乏： 血友病A主要是由位于X染色体上的凝血因子Ⅷ基因发生突变，导致体内凝血因子Ⅷ合成减少或功能异常。男性因为只有一条X染色体，如果携带突变基因就会发病，而女性是两条X染色体，只有两条X染色体都携带突变基因才会发病，所以男性发病几率远高于女性。凝血因子Ⅸ缺乏： 血友病B是由凝血因子Ⅸ基因缺陷引起，同样是X染色体连锁隐性遗传，遗传方式与血友病A类似，也是男性更容易发病，女性多为携带者。
遗传方式的特点
X连锁隐性遗传： 女性携带者一般不表现出临床症状，但她们携带的突变基因会传递给下一代。如果携带者女性与正常男性生育，所生男孩有50%的概率患病，女孩有50%的概率成为携带者；如果正常男性与血友病女性患者生育，所生男孩都会患病，女孩都会成为携带者。家族遗传倾向： 血友病往往有明显的家族遗传史，家族中如果有男性亲属患有血友病，其他男性亲属患病风险会明显增加。比如一个家族中祖父患有血友病，其儿子（如果携带突变基因）生育的男孩就有患病可能。
其他极少见的致病情况
获得性血友病： 除了遗传性因素外，还有极少数人是获得性血友病。这种情况是由于体内产生了针对凝血因子的自身抗体，导致凝血因子功能受到抑制。例如，某些自身免疫性疾病患者、产后女性、恶性肿瘤患者等可能会出现获得性血友病，但这种情况相对遗传性血友病来说非常罕见。获得性血友病的发病机制是机体免疫系统错误地产生抗体攻击自身的凝血因子，从而影响正常的凝血功能，导致出血倾向。