肺性脑病最早出现的临床表现往往是神经精神方面的异常，其中最早出现的通常是头痛、头晕。一般来说，肺性脑病多发生在慢性呼吸系统疾病基础上，比如慢性阻塞性肺疾病患者，当病情加重出现肺性脑病时，早期就可能有头痛，一般是昏沉样的头痛，还可能伴有头晕，感觉头重脚轻，走路或者站立时这种头晕感可能会更明显。
神经精神症状方面
睡眠规律改变： 部分患者会出现睡眠规律的变化，原本睡眠正常的人可能变得睡眠增多，表现为白天嗜睡，晚上却可能兴奋难以入睡。比如有些慢性肺疾病患者，原本晚上能睡5 - 6小时，突然变成白天经常打盹，晚上躺在床上却精神不错。情绪和行为异常： 还可能出现情绪的改变，像烦躁不安，患者原本性格比较平和，突然变得容易发脾气，稍微有点刺激就情绪激动。或者行为上变得迟钝，原本做事很麻利的人，现在反应变慢，动作变得迟缓。
呼吸相关表现
呼吸频率改变： 肺性脑病患者呼吸方面也会有变化，早期可能呼吸频率增快。正常成年人呼吸频率是12 - 20次/分钟，肺性脑病早期可能会超过20次/分钟，而且呼吸可能变得浅快，感觉呼吸不够深。二氧化碳潴留相关表现： 因为肺性脑病大多是由于呼吸衰竭导致二氧化碳潴留引起的，早期可能会有二氧化碳潴留相关的一些表现，比如皮肤潮红，尤其是颜面部位，这是因为二氧化碳潴留导致外周血管扩张引起的。
神经系统体征
腱反射变化： 神经系统体征方面，可能出现腱反射的改变，比如腱反射减弱。正常情况下腱反射是存在一定活跃度的，当出现肺性脑病时，可能会发现患者的膝腱反射等变得减弱。病理反射出现苗头： 部分患者还可能出现病理反射的早期迹象，虽然还不是典型的病理反射，但已经有一些细微的变化，比如巴宾斯基征可能会有可疑的表现，不过这需要专业医生进行仔细的神经系统检查才能发现。