强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较关键，据研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），遗传因素在发病中起到重要作用。
遗传因素方面：
家族遗传倾向明显： 如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么其亲属患病的风险比普通人群高很多。比如，父母一方患有强直性脊柱炎，子女患病的概率约在10% - 20%左右；如果父母双方都患病，子女患病概率会进一步升高，可能达到20% - 50%。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因是强直性脊柱炎发病的一个重要遗传标记。携带HLA - B27基因的人，发生强直性脊柱炎的可能性比不携带该基因的人高许多倍，但并不是携带HLA - B27基因就一定会患强直性脊柱炎，只是患病风险增加。
感染因素方面：
肠道细菌感染相关： 一些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，引发异常免疫反应，从而诱发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人群。泌尿生殖道感染影响： 泌尿生殖道的某些感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。比如，沙眼衣原体等感染，可能通过引发免疫反应，影响到脊柱等关节部位，导致炎症反应的发生，进而增加患强直性脊柱炎的风险。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统出现异常激活。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统错误地攻击自身的关节组织，尤其是脊柱和骶髂关节等部位。免疫系统中的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α等会大量分泌，导致关节部位出现炎症反应，引起疼痛、肿胀、僵硬等症状，长期炎症还会导致关节粘连、强直等病变。免疫调节失衡： 人体的免疫调节机制失衡也是关键因素。例如，辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）等细胞亚群的功能异常，导致炎症反应过度，而调节性T细胞等的功能减弱，无法有效抑制过度的免疫炎症反应，从而使得强直性脊柱炎的病情持续发展。