强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究表明与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素是重要原因之一，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群中HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素相关
基因携带关联： 遗传因素在强直性脊柱炎发病中占比较大，HLA - B27基因阳性的人群患强直性脊柱炎的风险明显高于阴性人群。有家族史的人，其亲属患强直性脊柱炎的概率比无家族史者高10 - 20倍左右。遗传传递特点： 强直性脊柱炎的遗传不是简单的孟德尔显性遗传，而是多基因遗传模式，由多个基因共同作用增加发病风险，但具体的遗传传递规律还在不断深入研究中。
感染因素影响
肠道细菌感染： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它与人体某些组织有相似的抗原结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，引发异常免疫反应，进而诱发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的一些感染病原体，也可能通过免疫反应参与到强直性脊柱炎的发病过程中。例如衣原体等感染，可能会激活免疫系统，导致炎症反应波及到脊柱等关节部位。
免疫因素作用
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统出现异常激活。免疫系统中的T细胞、细胞因子等会参与到炎症反应中，导致脊柱、骶髂关节等部位的炎症，出现疼痛、僵硬等症状，长期炎症还可能导致关节的破坏和畸形。免疫调节失衡： 正常的免疫调节机制被打破，体内的免疫调节因子如白细胞介素等失衡，使得炎症反应持续存在，无法得到有效控制，从而促进了强直性脊柱炎的病程进展，导致病情逐渐加重，影响患者的生活质量。