强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究表明与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较突出，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性有关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多倍。
遗传因素方面
HLA - B27的关联： 大量的流行病学调查发现，强直性脊柱炎具有明显的家族遗传倾向，家族中若有强直性脊柱炎患者，其他成员患该病的概率比普通人群高。HLA - B27基因是一个关键因素，携带HLA - B27基因的人发生强直性脊柱炎的可能性显著增加。例如，在有强直性脊柱炎家族史的人群中，HLA - B27阳性者患病几率远高于阴性者。
感染因素方面
肠道感染的影响： 某些细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，可能与人体自身组织有交叉抗原性，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖系统感染的关联： 泌尿生殖系统的一些感染病原体，也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。比如衣原体等感染，可能通过免疫反应引发脊柱关节的炎症病变。
免疫因素方面
免疫系统异常： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统出现紊乱。免疫系统中的一些细胞因子和免疫细胞会异常激活，导致关节部位发生慢性炎症反应。例如，肿瘤坏死因子 - α等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内水平明显升高，它们会促进炎症的发生和发展，使得脊柱关节出现疼痛、僵硬、活动受限等一系列强直性脊柱炎的症状。免疫系统的这种异常激活持续作用，会逐渐破坏脊柱关节的结构，影响关节的正常功能。