强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高许多倍。
遗传因素：
HLA - B27基因关联： 大量研究证实，强直性脊柱炎具有明显的遗传倾向，遗传因素在其发病中占据重要地位。携带HLA - B27基因的人群，相较于不携带该基因的人群，患强直性脊柱炎的概率大幅增加。比如，在有强直性脊柱炎家族史的人群中，HLA - B27阳性者发病风险显著高于家族中无患病成员且HLA - B27阴性的人群。
感染因素：
肠道细菌感染影响： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎的免疫反应。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率高于正常人。泌尿生殖道感染关联： 泌尿生殖道的一些病原体感染也可能与强直性脊柱炎的发病存在联系。有研究表明，泌尿生殖道的某些衣原体感染等情况，可能会通过免疫机制诱发强直性脊柱炎。
免疫因素：
免疫系统异常介导： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，免疫系统出现异常是发病的关键环节。免疫系统中的多种细胞因子和免疫细胞会参与其中，导致炎症反应的持续存在。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内处于异常活跃状态，它们会促使关节等部位发生炎症，进而导致关节疼痛、僵硬、畸形等一系列症状的出现。免疫系统的紊乱使得身体的防御机制错误地攻击自身的关节组织，长期的炎症积累最终引发强直性脊柱炎的病理改变。