强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，据研究，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）密切相关，HLA-B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多倍。
遗传因素方面：
家族遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家族成员患病的概率会显著增加。比如，在一个有强直性脊柱炎患者的家庭中，兄弟姐妹患病的风险比普通人群高出很多。基因关联： 已确定HLA-B27基因与强直性脊柱炎的发病密切相关。携带HLA-B27基因的人，发生强直性脊柱炎的可能性较大，但并不是所有携带该基因的人都会发病，只是相对风险增高。
感染因素方面：
肠道感染影响： 某些肠道病原体可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，可能会引发异常的免疫反应，从而诱发强直性脊柱炎。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。其他感染： 病毒感染也可能对强直性脊柱炎的发病有一定影响。虽然具体机制还不十分清楚，但一些研究提示病毒感染可能通过影响免疫系统，间接导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会出现异常激活的情况。免疫系统错误地攻击自身组织，尤其是脊柱、骶髂关节等部位的组织，导致炎症反应的发生，进而引起关节的疼痛、僵硬、破坏等一系列症状。细胞因子失衡： 在强直性脊柱炎患者体内，多种细胞因子会出现失衡的现象。比如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子水平升高，这些细胞因子会促进炎症的发展，加重关节的炎症反应和组织损伤。