子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70%的子宫内膜癌与雌激素长期刺激而无孕激素拮抗有关，另外还有约30%与基因突变等其他因素相关。
一、雌激素相关因素
长期无排卵： 比如多囊卵巢综合征患者，由于持续不排卵，子宫内膜长期受到雌激素刺激，而缺乏孕激素的对抗，就容易发生癌变。据统计，这类患者发生子宫内膜癌的风险比正常女性高2 - 3倍。长期服用雌激素药物： 一些因病情需要长期单独服用雌激素的女性，如患有子宫内膜异位症且长期单用雌激素治疗的患者，子宫内膜癌发生风险会增加。如果同时合并肥胖、高血压、糖尿病等情况，风险会进一步升高。
二、遗传因素相关
林奇综合征： 这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）突变引起。携带林奇综合征相关基因突变的女性，一生中患子宫内膜癌的风险可高达50% - 70%，而且发病年龄相对较早，平均在45岁左右就可能发病。家族聚集性： 如果家族中有亲属患过子宫内膜癌，尤其是有直系亲属患癌的情况，那么其他家族成员患子宫内膜癌的风险会比普通人高。虽然具体遗传机制还在研究中，但家族遗传倾向是一个重要因素。
三、肥胖相关因素
肥胖与雌激素储存： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪细胞能将雄激素转化为雌激素，导致体内雌激素水平持续处于较高状态。例如，体重指数（BMI）≥30的肥胖女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的3 - 5倍。肥胖合并代谢紊乱： 肥胖常伴随高血压、糖尿病等代谢性疾病，这些疾病会进一步影响体内激素平衡和代谢功能，从而增加子宫内膜癌的发病几率。比如肥胖合并糖尿病的女性，子宫内膜癌的发病风险比单纯肥胖或单纯糖尿病患者都要高。