子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，雌激素长期刺激而无孕激素拮抗是重要诱因之一。比如，一些患有多囊卵巢综合征的女性，由于长期不排卵，子宫内膜持续受雌激素刺激，就增加了患子宫内膜癌的风险。
与雌激素相关的因素
肥胖因素： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪会将雄激素转化为雌激素，使得体内雌激素水平升高，长期过高的雌激素刺激子宫内膜，容易引发子宫内膜癌。研究发现，体重超过正常体重 20%以上的肥胖者，患子宫内膜癌的风险是正常体重者的 2 - 4 倍。未孕未产： 未生育过的女性，缺乏孕激素的保护。因为怀孕时，子宫内膜会经历周期性的孕激素作用，而未孕女性子宫内膜长期处于雌激素刺激下，增加了患病几率。此外，多次流产也可能影响子宫内膜的正常修复，间接增加患病风险。
遗传相关因素
家族遗传倾向： 约 5%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，那么其他家族成员患该病的风险会有所升高。比如，如果母亲或姐妹患有子宫内膜癌，女儿或妹妹患子宫内膜癌的几率比一般人群高 2 - 3 倍。一些遗传性综合征也与子宫内膜癌相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群患子宫内膜癌、结肠癌等多种癌症的风险都会增加。
其他相关因素
高血压与糖尿病： 患有高血压的女性，患子宫内膜癌的风险比血压正常者高。糖尿病患者由于代谢紊乱，也可能影响体内激素平衡，进而增加子宫内膜癌的发病风险。另外，长期服用某些药物也可能有影响，比如长期服用无对抗的雌激素类药物，会使子宫内膜癌发病风险增加，不过现在这种情况相对较少见，因为临床用药会更谨慎权衡利弊。