硬皮病的鉴别诊断需要综合多方面来进行。硬皮病是一种结缔组织病，在鉴别诊断时，首先要区分系统性硬皮病和局限性硬皮病。系统性硬皮病除了皮肤硬化外，还可能累及内脏，如肾脏、肺部等；局限性硬皮病主要局限于皮肤，一般不累及内脏。
与系统性红斑狼疮鉴别
临床表现方面：系统性红斑狼疮患者面部常有典型的蝶形红斑，而硬皮病患者皮肤硬化特点不同。实验室检查上，系统性红斑狼疮患者抗核抗体等自身抗体有特定的阳性表现，如抗Sm抗体、抗ds - DNA抗体等阳性率较高，而硬皮病患者相关自身抗体如抗Scl - 70抗体等有其特异性。
与皮肌炎鉴别
临床表现差异：皮肌炎主要表现为对称性近端肌无力，伴有皮疹，皮疹多为向阳疹等特征性皮疹。硬皮病以皮肤硬化为突出表现，肌肉受累相对较轻。实验室检查中，皮肌炎患者血清肌酶谱升高较为明显，如肌酸激酶等，而硬皮病患者肌酶谱一般正常或轻度升高。
与慢性硬肿症鉴别
发病特点不同：慢性硬肿症多发生于感染性疾病后，如链球菌感染后，起病较急，皮肤硬肿常从颈部开始，向面部、躯干蔓延，一般数周或数月可自行缓解。硬皮病起病相对隐匿，皮肤硬化呈进行性发展，且一般不会自行缓解。病理方面，慢性硬肿症的皮肤病理表现与硬皮病也有差异，慢性硬肿症主要是胶原纤维肿胀、均质化等特点，而硬皮病有其独特的皮肤病理改变。硬皮病的鉴别诊断需要结合患者详细的临床表现、实验室检查以及病理等多方面综合判断。通过准确的鉴别诊断，才能制定出合适的治疗方案。例如，系统性硬皮病如果累及肾脏，可能需要针对性的肾脏保护治疗等，而局限性硬皮病主要以皮肤护理等为主。在诊断过程中，医生会仔细询问患者病史，全面进行体格检查和相关辅助检查，以区分硬皮病与其他类似疾病，从而为患者提供正确的医疗指导。