子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70%的子宫内膜癌与雌激素长期刺激而无孕激素拮抗有关，另外约30%与基因突变等其他因素相关。
雌激素相关因素
肥胖因素： 肥胖女性患子宫内膜癌的风险较高。研究发现，体重超过正常标准10%以上的女性，患病风险会增加。这是因为肥胖者体内脂肪过多，会增加雌激素的储存量，还会使雄烯二酮转化为雌酮，持续的雌激素刺激容易引发子宫内膜癌。未孕未产： 未生育过的女性患子宫内膜癌的几率比已生育的女性高。女性在妊娠过程中，孕激素水平升高，会对子宫内膜起到保护作用，而未孕未产的女性缺乏这种保护，子宫内膜长期受雌激素刺激，增加了癌变风险。比如，35岁以上从未生育的女性，患子宫内膜癌的风险相对较高。
遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，那么其他家族成员患该病的风险会有所增加。例如，母亲或姐妹患有子宫内膜癌的女性，其患病风险比无家族史者高出2 - 3倍。一些遗传性综合征也与子宫内膜癌相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群患子宫内膜癌等多种癌症的风险显著升高。
其他因素
高血压： 患有高血压的女性，患子宫内膜癌的风险也会升高。高血压患者往往存在内分泌紊乱等情况，可能影响子宫内膜的正常代谢和修复，长期下来增加了癌变的可能性。据统计，高血压患者患子宫内膜癌的几率比血压正常者高1 - 2倍。糖尿病： 糖尿病患者体内胰岛素水平升高，而胰岛素能刺激子宫内膜细胞的生长，同时糖尿病患者常伴有代谢紊乱，这也会对子宫内膜产生不良影响，使得糖尿病患者患子宫内膜癌的风险增加。有研究表明，糖尿病患者患子宫内膜癌的风险比非糖尿病患者高约1.5倍。