病理性黄疸通常是由多种原因引起的。新生儿病理性黄疸中，约60%的足月儿和80%的早产儿可能因胆红素生成过多导致，比如红细胞增多症，可使胆红素产生增加2~3倍。
胆红素生成过多相关原因
红细胞破坏过多： 新生儿溶血病是常见原因，如ABO血型不合或Rh血型不合，母亲和胎儿血型不同，母亲的抗体通过胎盘破坏胎儿红细胞，使胆红素生成增多。另外，红细胞酶缺陷，像葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G - 6 - PD）缺乏症，会影响红细胞代谢，导致红细胞易破裂，胆红素生成增加。血红蛋白病： 如地中海贫血，患儿的血红蛋白结构异常，红细胞寿命缩短，从而使胆红素产生增多。
肝脏胆红素代谢障碍相关原因
肝细胞摄取胆红素能力低下： 早产儿较为常见，早产儿肝细胞内Y、Z蛋白含量低，出生后1周内才达到足月儿水平，所以摄取胆红素的能力较弱，容易导致胆红素在体内积聚。某些药物也可能抑制肝细胞摄取胆红素，如磺胺类药物等。肝细胞结合胆红素功能不足： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）是催化胆红素结合的关键酶，新生儿出生时该酶活性低下，生后1周左右才逐渐增加，约3~5周接近成人水平。因此，新生儿尤其早产儿结合胆红素的能力不足，容易引发病理性黄疸。
胆汁排泄障碍相关原因
胆管堵塞： 先天性胆道闭锁是比较严重的情况，多因胚胎发育异常导致胆道闭锁，使胆红素排泄受阻，胆红素逆流入血，引起黄疸。新生儿肝炎也可能导致胆汁排泄障碍，新生儿肝炎可由病毒感染引起，如乙肝病毒、巨细胞病毒等，炎症损伤肝细胞和胆管，影响胆汁排泄。遗传代谢性疾病： 某些遗传代谢性疾病会影响胆汁的排泄，如α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症，患儿体内缺乏α1 - 抗胰蛋白酶，导致肝细胞功能异常，胆汁排泄受影响，进而出现病理性黄疸。