硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，约10%的硬皮病患者有家族史，家族中若有硬皮病患者，其亲属患病风险会比普通人群有所增加。
遗传因素方面：
基因易感性： 研究表明某些基因的突变或多态性与硬皮病的发生相关。例如，人类白细胞抗原（HLA）基因区域的一些基因变异可能影响免疫系统对自身组织的识别，从而增加患硬皮病的可能性。不过具体是哪些基因以及如何通过基因起作用，还在进一步深入研究中。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有硬皮病，那么其他家庭成员患硬皮病的概率比没有家族史的人群要高一些，但不是说一定会发病，只是相对风险有所升高。
免疫异常方面：
免疫系统攻击自身组织： 硬皮病患者的免疫系统会出现异常，身体的免疫系统错误地将自身的皮肤和结缔组织当作外来的有害物质进行攻击。例如，机体的T淋巴细胞等免疫细胞功能紊乱，导致成纤维细胞过度活化，产生过多的胶原等结缔组织成分，进而引起皮肤和内脏器官的纤维化。这种免疫失衡是一个重要的发病机制，在很多自身免疫性疾病中都有类似的免疫紊乱情况，但硬皮病有其自身独特的免疫异常特点。自身抗体产生： 硬皮病患者体内会产生一些特异性的自身抗体，比如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等。这些自身抗体可以作为诊断硬皮病的辅助指标，同时也参与了疾病的发生发展过程。例如抗Scl - 70抗体阳性的硬皮病患者往往病情可能相对较重，更容易出现内脏器官受累的情况。
环境因素方面：
某些化学物质接触： 长期接触一些化学物质可能会诱发硬皮病。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等物质的人群，患硬皮病的风险可能会增加。有研究发现，在某些职业环境中，如从事与这些化学物质相关工作的工人，比普通人群更容易患上硬皮病，但具体的作用机制还不十分清楚，可能是这些化学物质通过影响机体的免疫功能或者直接损伤细胞等途径来诱发疾病。病毒感染： 一些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。例如，有研究提出某些病毒（如慢病毒等）感染可能触发了机体的免疫反应，导致自身免疫性的损伤，进而引发硬皮病。不过目前还没有确凿的证据表明某一种特定病毒就是硬皮病的直接致病原，但病毒感染在硬皮病发病中的潜在作用是科研人员持续关注的方向。