重度贫血的原因有多种。一般来说，重度贫血可能由造血原料缺乏、骨髓造血功能障碍、红细胞破坏过多等因素引起。
造血原料缺乏导致的重度贫血
营养性缺铁性贫血： 是因为体内铁元素缺乏，影响血红蛋白合成。铁是制造血红蛋白的关键原料，正常饮食中若长期铁摄入不足，比如婴幼儿辅食添加不合理，儿童挑食、偏食等情况，就可能引发。铁是人体必需的微量元素，缺乏后会使血红蛋白合成减少，导致红细胞携带氧气能力下降，进而引发重度贫血。巨幼细胞贫血： 多是由于缺乏维生素B₁₂或叶酸引起。维生素B₁₂和叶酸是DNA合成过程中必需的辅酶。长期素食者容易缺乏维生素B₁₂，而叶酸缺乏可能与长期酗酒、营养不良等有关。当这两种物质缺乏时，红细胞的成熟受到影响，导致巨幼细胞贫血，严重时可发展为重度贫血。
骨髓造血功能障碍引起的重度贫血
再生障碍性贫血： 是骨髓造血干细胞和造血微环境损伤，导致骨髓造血功能衰竭。它可能与某些化学物质（如苯及其衍生物）、放射性物质、某些药物（如氯霉素等）有关。这些因素会抑制骨髓造血干细胞的增殖和分化，使红细胞、白细胞、血小板等生成减少，从而引发重度贫血，病情严重时属于重度贫血范畴。骨髓增生异常综合征： 骨髓中的造血干细胞出现异常克隆性增生，导致无效造血。患者骨髓中会有病态造血现象，外周血中血细胞减少，包括红细胞，进而引发贫血，严重时可发展为重度贫血。这种疾病多见于中老年人，病因尚不完全明确，可能与遗传、环境等多种因素有关。
红细胞破坏过多造成的重度贫血
溶血性贫血： 红细胞自身缺陷或外部因素导致红细胞破坏加速。红细胞自身缺陷如遗传性球形红细胞增多症，患者的红细胞膜有缺陷，容易在脾脏等器官被破坏；外部因素包括自身免疫性因素（如自身免疫性溶血性贫血，机体产生抗体攻击自身红细胞）、感染（某些细菌、病毒感染可破坏红细胞）、药物（如某些抗生素可能引发溶血性贫血）等。红细胞破坏过多，骨髓造血来不及代偿时，就会出现重度贫血。例如自身免疫性溶血性贫血患者，体内产生的抗体攻击红细胞，导致红细胞大量破坏，若病情严重就会发展为重度贫血。