硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，约15%的硬皮病患者有家族史，有特定基因位点的人群患病风险相对较高。
遗传因素相关
基因易感性： 研究表明，某些人类白细胞抗原（HLA）基因与硬皮病的发病相关。比如HLA - DR1、HLA - DR3等基因位点，携带这些基因的个体发生硬皮病的概率比正常人群有所升高。不过，并非携带这些基因就一定会发病，只是增加了患病的可能性。
免疫异常方面
自身免疫反应： 免疫系统异常是硬皮病发病的重要机制。患者体内会产生多种自身抗体，例如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等。这些自身抗体攻击自身组织，导致皮肤和内脏器官的纤维组织增生。当免疫系统错误地将自身的结缔组织当作外来异物进行攻击时，就会引发炎症反应，长期的炎症刺激会使皮肤和内脏的胶原纤维过度沉积，从而出现硬皮病的相关症状。
环境因素影响
感染因素： 一些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。例如，某些逆转录病毒感染可能会触发机体的免疫反应，进而诱发硬皮病。虽然目前还没有确凿的证据表明特定病毒感染必然导致硬皮病，但研究发现硬皮病患者体内某些病毒相关的抗体水平可能会升高。另外，长期接触某些化学物质，如聚氯乙烯、有机溶剂等，也可能增加患硬皮病的风险。这些化学物质可能会损害人体的结缔组织，干扰正常的免疫功能，从而诱发硬皮病。