硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在硬皮病发病中起到一定作用，有研究显示约15%的硬皮病患者有家族史，存在某些基因的易感性。
自身免疫因素
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统会错误地攻击自身组织，在硬皮病患者体内，免疫系统会攻击皮肤和内脏器官的结缔组织。例如，免疫系统中的一些细胞因子会异常分泌，导致成纤维细胞过度增殖，产生过多的胶原等细胞外基质，从而引起皮肤和器官的纤维化。自身抗体产生： 患者体内会产生多种自身抗体，如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等。这些自身抗体与硬皮病的发病和病情进展相关。比如抗Scl - 70抗体阳性的患者往往病情相对较重，内脏受累的风险较高。
环境因素
化学物质接触： 长期接触某些化学物质可能增加患硬皮病的风险。例如，长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等物质的人群，患硬皮病的几率可能会升高。有研究发现，在某些职业环境中，如接触相关化工原料的工人，其硬皮病的发病率比普通人群高。病毒感染： 某些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。比如，有研究推测人类疱疹病毒、丙型肝炎病毒等感染可能触发了自身免疫反应，进而导致硬皮病的发生。不过目前这方面的机制还在进一步研究中，但已发现病毒感染可能是诱发硬皮病的一个环境诱因。