硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，有研究显示约1/3的硬皮病患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
家族遗传关联： 硬皮病具有一定的遗传易感性，如果家族中有亲属患有硬皮病，那么家族其他成员患病的风险会相对增加。比如有家族史的人群，其体内可能携带一些与硬皮病发病相关的基因变异，这些基因变异会使个体更容易受到外界因素的影响而患上硬皮病。
免疫系统异常方面
自身免疫反应： 人体的免疫系统出现异常时容易引发硬皮病。免疫系统会错误地攻击自身的组织和器官，在硬皮病患者体内，免疫系统会攻击皮肤和内脏器官的结缔组织，导致结缔组织过度增生和纤维化。例如，体内的一些自身抗体，如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等，在硬皮病患者体内的检出率较高，这些自身抗体的存在表明免疫系统出现了紊乱，参与了硬皮病的发病过程。
环境因素方面
某些化学物质接触： 长期接触一些化学物质可能会增加患硬皮病的风险。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质，这些化学物质可能会刺激人体的免疫系统，改变结缔组织的代谢，从而诱发硬皮病。还有研究发现，长期暴露在某些病毒感染的环境中，虽然不是直接致病，但可能会通过触发免疫系统的异常反应，间接导致硬皮病的发生。总之，硬皮病的发病是遗传、免疫系统异常和环境因素等多种因素共同作用的结果，但具体的发病机制还需要进一步深入研究来完全阐明。