硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，约10%的硬皮病患者有家族史。
遗传因素方面
基因关联： 有研究表明某些基因的突变或变异可能增加患硬皮病的风险。比如一些参与免疫调节和结缔组织代谢的基因发生改变时，就可能影响身体的正常生理功能，进而引发硬皮病相关的病理改变。不过具体是哪些基因以及如何通过基因作用导致硬皮病，还在不断深入研究中。
免疫因素方面
自身免疫反应： 人体的免疫系统出现异常是硬皮病发病的重要因素。免疫系统会错误地攻击自身的结缔组织，导致结缔组织发生炎症、纤维化等改变。例如，体内会产生多种自身抗体，像抗核抗体等，这些自身抗体参与了对自身组织的攻击过程，使得皮肤及内脏器官的结缔组织逐渐硬化、功能受损。免疫系统失调： 免疫系统的平衡被打破，T细胞等免疫细胞的功能出现紊乱。T细胞本应起到正常的免疫监视和调节作用，但在硬皮病患者体内，T细胞可能异常活化，导致过度的炎症反应，持续损伤结缔组织，促使硬皮病的发展。
环境因素方面
感染因素： 某些病毒感染可能与硬皮病的发生有关。比如某些病毒感染人体后，可能会触发人体的免疫反应，这种异常免疫反应波及到结缔组织，从而诱发硬皮病。不过目前还没有确凿证据表明是某一种特定病毒直接导致硬皮病，但感染可能是诱发因素之一。化学物质接触： 长期接触一些化学物质也可能增加患硬皮病的风险。例如长期接触某些有机溶剂、聚氯乙烯等化学物质，这些化学物质可能会影响人体的结缔组织代谢和免疫功能，进而导致硬皮病的发生。不过具体的接触剂量、接触时间等与发病的关系还需要进一步明确研究。