新生儿呼吸窘迫综合征主要是因为肺泡表面活性物质缺乏导致的。据统计，早产儿发生该病的几率明显高于足月儿，尤其是胎龄小于32周的早产儿，发病率可高达50%以上。
肺部发育不成熟相关
胎龄因素： 胎龄越小，肺泡表面活性物质合成越少。一般来说，胎龄在28周以下的早产儿，体内促进肺泡表面活性物质合成的相关物质分泌不足，就容易引发新生儿呼吸窘迫综合征。比如胎龄26周的早产儿，其肺部表面活性物质含量远低于足月儿，患病风险大幅增加。肺泡表面活性物质合成不足： 肺泡表面活性物质由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成，它能降低肺泡表面张力，保持肺泡的稳定性。如果新生儿自身Ⅱ型肺泡上皮细胞发育不完善，就无法正常合成足够量的肺泡表面活性物质，使得肺泡在呼气时容易萎陷，影响气体交换，导致呼吸窘迫。
母亲相关因素影响
母亲孕期用药： 如果母亲在孕期使用了某些可能影响胎儿肺部发育的药物，可能会增加新生儿患呼吸窘迫综合征的风险。例如母亲孕期使用糖皮质激素不当，可能干扰胎儿肺部表面活性物质的正常合成过程。母亲糖尿病史： 患有糖尿病的母亲所生的新生儿，发生新生儿呼吸窘迫综合征的几率比正常母亲所生新生儿高。这是因为糖尿病母亲体内的高血糖环境会影响胎儿肺部的发育，导致肺泡表面活性物质合成障碍。
其他因素关联
剖宫产： 剖宫产出生的新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的概率相对阴道分娩的新生儿要高。这可能与剖宫产新生儿没有经过产道的挤压，肺部液体排出不充分，且缺乏一些影响肺部发育的刺激因素有关。比如有研究发现，剖宫产出生的婴儿中，约15%会出现新生儿呼吸窘迫综合征，而阴道分娩的婴儿中这一比例约为5%。围生期窒息： 新生儿在围生期发生窒息，会影响肺部的血液循环和气体交换，进而影响肺泡表面活性物质的合成和分泌，增加新生儿呼吸窘迫综合征的发生风险。比如窒息时间超过5分钟的新生儿，患该病的可能性明显升高。