病理性黄疸通常是由多种原因引起的。比如新生儿溶血病，这是由于母婴血型不合，如母亲是O型血，胎儿是A型或B型血，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成过多，约有15%~20%的ABO血型不合会引发新生儿溶血病，进而出现病理性黄疸。
一、胆红素生成过多方面
1. 红细胞增多症： 多见于有宫内窘迫、分娩延迟等情况的新生儿，宝宝出生后红细胞破坏增多，胆红素产生增加。一般红细胞增多症的发生率约为5%~10%。2. 血管外溶血： 像头颅血肿、皮下血肿、颅内出血等情况，会使大量红细胞破坏，胆红素生成增多。比如头颅血肿较大时，就可能导致胆红素水平升高引发病理性黄疸。
二、肝脏胆红素代谢障碍方面
1. 肝细胞摄取胆红素能力低下： 某些早产儿可能存在肝细胞内摄取胆红素的Y、Z蛋白含量不足的情况，导致摄取胆红素的能力受限。早产儿这种情况相对常见，约有10%~20%的早产儿会出现这种摄取障碍。2. 肝细胞结合胆红素功能障碍： 一些遗传代谢性疾病可能影响肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的活性，使结合胆红素的功能受影响。例如吉尔伯特综合征，虽较为罕见，但也会导致胆红素代谢异常。
三、胆汁排泄障碍方面
1. 新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙肝病毒、巨细胞病毒等感染胎儿，出生后引发肝炎，导致肝细胞功能受损，胆汁排泄障碍。新生儿肝炎的发病率约为0.5%~1%。2. 先天性胆道闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常，导致胆汁无法正常排出，胆红素淤积在体内。先天性胆道闭锁在新生儿中的发病率约为1/8000~1/14000。