结节性红斑是一种发生于皮下脂肪小叶间隔的炎症性疾病，其发病原因较为复杂，多与感染、自身免疫性疾病、药物等因素相关。
感染因素相关
细菌感染： 溶血性链球菌感染是较为常见的诱因之一。比如，在某些链球菌性咽炎流行期间，结节性红斑的发病率可能会有所升高。此外，结核杆菌感染也可能引发结节性红斑，有研究发现部分结节性红斑患者合并有活动性结核病灶。病毒感染： 某些病毒感染也可能与结节性红斑的发生有关。例如，流感病毒、麻疹病毒等感染后，少数人可能会出现结节性红斑样表现。
自身免疫性疾病相关
风湿性疾病： 像白塞病、系统性红斑狼疮等自身免疫性风湿性疾病，常常会伴随结节性红斑的出现。在系统性红斑狼疮患者中，约有5% - 10%的人会并发结节性红斑。白塞病患者出现结节性红斑的概率也不低，这类患者除了皮肤表现外，还往往伴有口腔、生殖器溃疡等多系统症状。
药物因素相关
某些药物： 一些药物可能会诱发结节性红斑。比如，口服避孕药，有研究显示部分女性在服用口服避孕药后，可能会出现结节性红斑样皮疹。还有青霉素、磺胺类药物等，也有个别病例报告因使用这些药物而引发结节性红斑。
其他因素相关
妊娠： 怀孕期间也可能出现结节性红斑，这可能与妊娠期间机体的免疫状态、激素水平变化等因素有关。一般在分娩后，结节性红斑可能会逐渐缓解。其他： 某些恶性肿瘤，虽然相对少见，但也有报道提示结节性红斑可能与恶性肿瘤相关，尤其是一些血液系统肿瘤等。另外，某些系统性疾病，如结节病等，也可能伴有结节性红斑的表现。