结节性红斑是一种发生于皮下脂肪小叶间隔的炎症性疾病，其发病原因较为复杂，可能与感染、药物、自身免疫性疾病等多种因素有关。比如，约半数以上的患者在发病前有感染史，尤其是链球菌感染，约占1/3左右；结核菌感染也是常见的诱因之一，有报道称约10% - 15%的结节性红斑患者与结核菌感染相关。
感染因素相关
细菌感染： 溶血性链球菌是较为常见的引发结节性红斑的细菌病原体。当人体感染溶血性链球菌后，可能会引发免疫反应，进而导致结节性红斑的发生。例如，在呼吸道感染溶血性链球菌后，身体的免疫系统被激活，产生的免疫复合物可能沉积在皮下脂肪小叶间隔，引起炎症反应，出现结节性红斑的症状。结核菌感染： 结核菌感染也是导致结节性红斑的重要原因。结核菌感染人体后，可通过血液循环将结核菌抗原带到皮肤，引发迟发性超敏反应，从而诱发结节性红斑。有研究发现，在一些结节性红斑患者中，通过结核菌素试验等检查可发现结核菌感染的证据。
药物因素相关
某些药物诱发： 一些药物可能会引起结节性红斑样反应。比如，口服避孕药可能导致部分女性出现结节性红斑。口服避孕药中的激素成分可能影响人体的免疫平衡，使得免疫系统对某些物质产生异常反应，进而引发皮肤的炎症性病变，表现为结节性红斑。还有些抗生素，如磺胺类抗生素，也可能在个别敏感人群中诱发结节性红斑。
自身免疫性疾病相关
自身免疫性疾病关联： 结节性红斑可能与一些自身免疫性疾病相关联。例如，白塞病患者常常会出现结节性红斑的症状。白塞病是一种全身性自身免疫性疾病，主要累及血管，其发病机制与自身免疫紊乱有关，在病情活动时，皮肤可出现结节性红斑样表现。另外，结节病患者也可能伴有结节性红斑，结节病是一种多系统受累的肉芽肿性疾病，免疫系统异常激活导致全身多个器官出现肉芽肿性炎症，皮肤是常见的受累部位之一，结节性红斑是其皮肤表现的一种形式。