梅毒主要是由梅毒螺旋体感染造成的。95%以上是通过性接触传播，比如与梅毒患者发生无保护的性行为，感染风险较高。
性接触传播方面
直接性接触： 当健康人皮肤或黏膜有微小破损时，接触到梅毒患者病变部位的螺旋体，就有可能被感染。据统计，约90%以上的早期梅毒都是通过性接触传播的。比如与梅毒一期患者发生性接触，感染几率相对较高。性伴侣数量多： 性伴侣越多，感染梅毒的风险也就越大。有研究表明，拥有多个性伴侣的人群，感染梅毒的概率比单一性伴侣人群高出数倍。
母婴传播方面
宫内感染： 患有梅毒的孕妇，体内的梅毒螺旋体可通过胎盘传给胎儿，引起胎儿全身感染，螺旋体在胎儿体内大量繁殖，常致胎儿流产或死胎，少数胎儿正常出生则成为梅毒儿，出生后由于全身感染梅毒螺旋体，会有皮肤损害、骨骼病变等一系列症状。产道感染： 胎儿通过感染梅毒的产道时，皮肤黏膜接触到产道内的螺旋体也可被感染，但这种情况相对宫内感染几率稍低。
其他传播途径方面
间接接触传播： 少数情况下，接触到含有梅毒螺旋体的衣物、毛巾、餐具、刮胡刀等也可能被感染。不过这种情况比较少见，因为梅毒螺旋体在体外生存能力较弱，在干燥、阳光照射等环境下很容易死亡。比如共用被污染的刮胡刀，如果之前使用者是梅毒患者，就有可能通过刮胡刀传染给下一个人，但发生概率极低。血源性传播： 输入含有梅毒螺旋体的血液或血制品，可导致感染。不过目前由于对献血者的严格筛查，这种传播途径在正规医疗场所已经很少见了。但在一些不正规的医疗操作或非法采血点，仍存在一定风险。