梅毒主要是由梅毒螺旋体感染引起的。梅毒螺旋体可通过性接触传播，大约95%的梅毒是通过无保护的性接触感染的。
性接触传播方面
直接性接触： 与梅毒患者发生性行为时，梅毒螺旋体可通过破损的皮肤或黏膜进入人体。比如在性行为过程中，皮肤或黏膜有微小破损，就为梅毒螺旋体的侵入提供了途径。同性或异性性接触： 无论是同性之间还是异性之间的性接触，都有可能传播梅毒。而且在感染梅毒早期，患者的传染性很强。
母婴传播方面
妊娠期间传播： 患有梅毒的孕妇，梅毒螺旋体可通过胎盘传给胎儿，引起先天性梅毒。一般在妊娠4个月后，梅毒螺旋体就有可能通过胎盘感染胎儿，导致流产、早产、死胎或分娩出先天性梅毒儿。分娩时传播： 孕妇如果是梅毒患者，在分娩过程中，胎儿通过产道时也可能感染梅毒螺旋体，不过这种情况相对胎盘传播的几率要低一些。
其他传播途径方面
间接接触传播： 少数情况下，接触到被梅毒螺旋体污染的物品也可能感染梅毒，比如接触患者的内衣、内裤、被褥、毛巾、剃刀、餐具、医疗器械等。但这种情况比较少见，一般需要接触者的皮肤或黏膜有破损，并且接触的物品上的梅毒螺旋体存活时间足够长才能感染。输血传播： 输入含有梅毒螺旋体的血液或血液制品，也可能感染梅毒。不过随着对献血者的严格筛查，这种传播途径现在已经很少见了。