结直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的结直肠癌与环境因素和生活方式有关，遗传因素占10% - 30%。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 一些遗传性综合征会大大增加结直肠癌的发病风险，比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁前患结直肠癌的风险就明显升高，而且还可能伴有其他癌症的易感性。家族聚集性： 如果家族中有结直肠癌患者，那么其他家庭成员患结直肠癌的风险比一般人群要高。有研究表明，如果一级亲属（父母、子女以及兄弟姐妹）中有结直肠癌患者，那么其发病风险会增加1.5 - 3倍。
生活方式因素相关
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是结直肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，患结直肠癌的风险会升高。另外，长期大量饮酒也与结直肠癌的发生有关，酒精会刺激肠道黏膜，损伤肠道上皮细胞，影响肠道的正常功能。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患结直肠癌的风险比经常运动的人高。运动可以促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的废物和致癌物质，还能调节机体的免疫系统等。长期久坐不动的人群，肠道蠕动减慢，容易导致便秘等问题，使得肠道内有害物质滞留时间延长，增加患结直肠癌的可能性。
肠道疾病相关
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病长期不愈可能会诱发结直肠癌。比如溃疡性结肠炎，患者患结直肠癌的风险比一般人群高10 - 20倍，而且病程越长、病变范围越广，风险越高。炎症会持续刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，在修复过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。克罗恩病也可能增加结直肠癌的发病风险，虽然相对溃疡性结肠炎风险低一些，但也需要引起重视。息肉病变： 肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变。一般来说，腺瘤性息肉越大、数目越多，癌变的可能性就越高。比如直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可超过50%。如果不及时处理，经过数年甚至更长时间的发展，腺瘤性息肉可能会逐渐演变成结直肠癌。