直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与遗传易感性、生活方式及肠道慢性疾病等因素相关。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，由DNA错配修复基因缺陷引起，携带相关基因突变的人群患直肠癌的风险比普通人高很多，据统计，这类人群中约有15% - 20%会发展为直肠癌。家族聚集性： 如果家族中有直系亲属患过直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会比普通人群高出2 - 3倍。比如一个家庭中，父母一方患有直肠癌，其子女患直肠癌的概率就会明显增加。
生活方式因素
饮食结构： 长期高脂肪、高蛋白饮食是引发直肠癌的重要因素之一。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内厌氧菌作用下会产生致癌物质。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于总热量15%的人群高2倍左右。同时，膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，膳食纤维能促进肠道蠕动，减少有害物质在肠道内的停留时间，若膳食纤维摄入过少，肠道蠕动减慢，致癌物质更容易刺激肠道黏膜。缺乏运动： 长期缺乏运动的人，肠道蠕动功能会减弱，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，从而增加患直肠癌的几率。一般来说，每周运动时间少于2小时的人群，患直肠癌风险比每周运动时间超过5小时的人群高约1.5倍。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险会明显升高。研究表明，这类患者发生直肠癌的概率比正常人高5 - 10倍，而且患病时间越长，风险越高。直肠腺瘤： 直肠腺瘤属于癌前病变，如果不及时治疗，随着时间推移，有很大可能会发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变几率更高，约有50%的此类腺瘤会发生癌变。