直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人群，一生中患直肠癌的几率明显升高。据统计，林奇综合征患者发生结直肠癌的风险在男性中约为60%-70%，女性中约为40%-60%。基因突变遗传： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其亲属携带相关突变基因的概率增加，比如APC基因等发生突变时，就会大大增加患直肠癌的可能性。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，从而增加直肠癌的发病风险。有研究表明，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高约1.5倍。过量饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，间接增加直肠癌的发生几率。长期大量饮酒的人，患直肠癌的风险较不饮酒者明显升高。
肠道慢性疾病刺激
大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，随着时间推移，很大一部分会发展为直肠癌。据统计，直径大于2厘米的大肠腺瘤发生癌变的几率可达50%以上。溃疡性结肠炎： 这是一种慢性炎症性肠病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险比正常人高10-20倍。而且患病时间越长，发病风险越高，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的可能性显著增加。