结节性红斑的发生通常与多种因素相关。一般来说，感染是常见的诱因之一，比如细菌感染中，溶血性链球菌感染可能是导致结节性红斑的原因之一，约有50%的结节性红斑患者在发病前有溶血性链球菌感染史；结核菌感染也可能引发，特别是结核菌素试验阳性的患者更容易出现。
感染因素相关
细菌感染： 除了溶血性链球菌，某些其他细菌感染也可能和结节性红斑有关，像肺炎链球菌等细菌感染后，机体免疫反应可能会引发结节性红斑。一般这类患者在感染相关细菌后，身体会出现免疫异常反应，进而导致皮肤出现结节性红斑表现。结核菌感染： 结核杆菌感染是重要的感染诱因。如果人体感染了结核杆菌，尤其是在肺部等部位有结核病灶时，免疫系统被激活，可能会引发结节性红斑。有研究发现，结核菌素试验强阳性的人群中，结节性红斑的发生率相对较高。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 白塞病是一种自身免疫性血管炎疾病，结节性红斑是白塞病常见的皮肤表现之一。在白塞病患者中，约有10% - 20%会出现结节性红斑。患者除了皮肤有结节性红斑外，还可能伴有口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等多系统损害表现。其他自身免疫病： 像溃疡性结肠炎、局限性肠炎等肠道自身免疫性疾病，也可能伴随结节性红斑的发生。这些自身免疫性疾病会导致机体免疫系统紊乱，引发血管炎症等反应，从而出现结节性红斑。
药物因素相关
磺胺类药物： 部分人在使用磺胺类药物后可能会诱发结节性红斑。比如使用磺胺嘧啶等磺胺类药物治疗过程中，个别人会出现皮肤的异常免疫反应，表现为结节性红斑。避孕药： 长期服用某些避孕药也可能导致结节性红斑。有研究表明，服用含有雌激素的避孕药后，少数女性会出现结节性红斑，可能是因为药物影响了体内激素水平和免疫状态，引发血管炎症等改变。