结节性红斑通常是由多种因素引起的。一般认为，感染因素是常见原因之一，比如链球菌感染，据统计，约有1/3的患者在发病前有链球菌性咽炎病史；另外，结核菌感染也可引发，特别是在一些结核高发地区，结核感染导致结节性红斑的情况并不少见。
感染因素相关
细菌感染： 除了链球菌，某些其他细菌感染也可能引发结节性红斑，像肺炎克雷伯菌等细菌感染后，机体的免疫反应可能会导致结节性红斑的出现。例如，有研究发现部分结节性红斑患者在细菌感染后发病，通过检测能发现体内有相关细菌感染的证据。病毒感染： 某些病毒感染也与结节性红斑有关，比如流感病毒、肝炎病毒等感染后，也可能诱发结节性红斑。不过相对细菌感染来说，病毒感染引发结节性红斑的比例相对低一些，但也是需要考虑的因素。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 结节性红斑是白塞病的常见表现之一，白塞病是一种自身免疫性血管炎疾病，除了皮肤出现结节性红斑外，还可能有口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等多系统受累的表现。患者体内会有异常的自身抗体产生，攻击自身的血管等组织，从而引发结节性红斑等症状。炎症性肠病： 患有溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病时，也可能伴有结节性红斑。这是因为炎症性肠病患者的免疫系统处于异常激活状态，产生的炎症介质等会影响皮肤组织，导致结节性红斑的发生。
其他因素相关
药物因素： 某些药物也可能引起结节性红斑，比如口服避孕药等。服用这些药物后，个别人会出现皮肤的结节性红斑样改变。一旦怀疑是药物引起，停用相关药物后，部分患者的结节性红斑可能会逐渐缓解。恶性肿瘤： 少数情况下，结节性红斑可能是恶性肿瘤的皮肤表现，尤其是一些血液系统肿瘤等。例如，白血病患者有时可能会出现结节性红斑，但这种情况相对比较少见，需要进一步检查排除恶性肿瘤的可能。